GMP实施常见疑难问题专家解答
王宇光 / 2013-09-02
部分经典问题答疑展示：（详见附件）
（一）通则（TZ）
8. 灭菌柜验证过程中，一定要求每个品种，每个规格都单独做验证吗？（TZ-138）
答：估计提问的人是想问：产品灭菌工艺的验证，是否需要做每个品种，每个规格均为 3 批？当你对不同灭菌柜的工作原理理解后，你就不会提出这样的问题。对过热水喷淋灭菌柜而言，如是玻瓶，最大及最小规格可能做三批，中间规格可能只做一批，然后作风险评估。许多试验是用模拟品来做的，因为 PQ 已证实了温度场的分布，证明了设备的可靠性能，每个品种，每个规格都单独做三批验证是没有必要的。蒸汽灭菌及 SAM（蒸汽与空气混合物）的情况与此类似。
14. 老式联动线（小容量注射剂）必须改进才能通过新版 GMP 吗？（TZ-71）
答：再次说明，GMP 规范只规定管理目标和要求，不规定具体的技术手段。国际上，从来没有哪个版本的 GMP 规定，某型号的设备可通过 GMP，而别的型号则不能通过 GMP。设备的改进通常通过国家标准或行业标准的变更而更新，不是由 GMP 做出规定。问题中的“老”和“新”是个含糊的概念。老联动线也有可能达到新版标准的要求，这要看它对产品及工艺相关的风险而定。
19. 纯化水系统中石英砂是否需要灭菌处理? 纯化水系统中的活性炭是否需要消毒或灭菌？不消毒会造成什么后果？（TZ-97）
答：自来水虽然经加氯处理，实际微生物可能在 100 个菌/ml，甚至更多，灭菌没有实际意义。纯化水中的机械过滤器需要定期反冲，但不需要灭菌。活性炭过滤器有三个作用，一是吸附有机物，包括部分热原；二是去除游离氯，以保护后道的玻璃钢设备，减少氯对不锈钢设备的腐蚀；三是过滤水中的微粒；活性炭柱吸附有机物以后，为微生物的生长提供了良好的条件，因此，活性炭柱需要采用巴氏消毒（例如 80℃以上循环 1 小时）或蒸汽灭菌，这样的热处理一则可解吸附，使活性炭再生，二则杀灭微生物，降低生物负荷。在巴氏消毒/或蒸汽灭菌后，往往再进行反冲，将污染物排放。纯化水系统示例图如下：
如不采取这类方式处理，后道反渗透的生物负荷太大，细菌内毒素含量也会因此增大，有可能超过反渗透的处理能力，使纯化水的微生物处于失控的状态。在个别沟通中，发现企业确实存在上述情况，他们只是每半年更换一次活性炭，无所述消毒措施，纯化水系统多年存在问题，却找不到原因。对问题的解答给了他们深刻启示。
20. 晚上生产结束后，空调系统应通过变频调节, 系统维持适当压差梯度，请问 A 级形式的 FFU 是否可关闭？（TZ-48）
答：如 HVAC 系统设自动化变频控制，经验证后可采取这种方式。另 FFU 即自循环风机，因只有自循环净化功能，而不影响风量平衡，在无操作人员从事产品生产时，应有可能关闭，总之，要根据风险评价结果来确定。
38. 小容量注射剂 C 级区清洗洁具是否可以使用饮用水初洗？（TZ-311）
答：为什么要饮用水洗？须知，饮用水中杂质、微粒是很多的。洗瓶通常是三水+三气，如设置适当的过滤，将水套用，最后一道淋洗水，经过滤后，供第二道用，第二道的水经过滤后供初洗用，因为注射用水是热的，清洗效果会比冷的水好一些。当然，GMP 并不规定技术手段，你用饮用水作初洗，经最终清洗后，达到了设定要求，也是允许的。请见我国规范-2010 通则第三百一十一条企业可以采用经过验证的替代方法，达到本规范的要求。
43. 不同洁净区域内的洗手池、清洗槽、洗衣机、灭菌柜排放管路是否需要采取空气阻断以及采取何种方式？(TZ-51、FL-29)
答：洗衣机、洗手池通常可取阀门形式；除菌过滤器等的需要浸泡的清洗槽、灭菌柜应取空气阻断的方式。这些完全是根据风险的大小来确定的，具体方法已在讲稿中以示例方式介绍了。注意，对无 SIP 的设备而言，空气阻断是很极为容易实现的。
56. 是否所有设备都要做 DQ，包括标准的核心生产设备？如果需要，请问至少要求设备制造商提供哪些文件？由于保密原因，部分制造商不愿提供核心机密的文件。(TZ-71)
答：企业只需要设备能生产出符合要求的产品，无权索取设备制造厂的专利或关键技术数据。因此，DQ 的目标应集中在产品和工艺的符合性上，不是设备的运行参数。在编写 URS 时，切忌不要盲目将不同企业的 URS 随意合并，也不要将供货商认为技术保密的内容作为 URS 的内容来处理，这样会使本来简单的问题搞得十分烦琐，将 GMP 随意扩大到了设备的技术标准是完全没有必要的，设备技术标准应由 GB、及 ASME 和 BPE 等国际标准管辖，它不是GMP 的范围。这种概念上的混淆应当避免。另设备应有 FAT（设备在供货商的测试），通过 FAT，企业的风险就大大降低了。这是目前企业应努力的方向。
62. 无菌制剂的物料取样可否改成 C+A？（TZ-62）
答：问题还不够明确。应是：不可最终灭菌产品物料无菌检查用样品，能否在 C+A 完成？回答是否定的，因为这种条件下出现假阳性的概率增大，而 C+A 不符合无菌操作的条件，因此，它可以成为复检的理由，从而使无菌检查失去意义。
63. 已上药典的检验方法需要验证吗？（TZ-139）
答：药典的规定的检验方法是成熟的方法，检验方法本身不需要验证。要做的是操作人员的培训和资质确认，如是仪器分析，仪器要校准。
64. 实验室使用的玻璃容器可否自行校准？是否一定要强调校准人员的资质（指外部培训取得的资质）？（TZ-91）
答：由于操作比较简单，通常可由本企业有资质的人员自行校准，也可由适当资质的外部人员培训考核后，再由本企业人员校准。
92. 验证是否都应做风险管理评估、分析和管理？(TZ-138)
答：话应当这么说：通过风险评估，决定要验证的系统、重点、项目、可接受标准、方法等，然后制订验证方案，实施验证。
（二）附录（FL）
110. 通过现在的正负压联合检漏的方式检漏后，是否还需要逐支检漏？（FL1）
答：按规范要求，安瓿需作检漏试验，在正、负压试验操作后，逐支目检是检漏试验必要的组成部分。
137. 自净时间测试。C 级做自净最差浓度应达到正常的多少倍？A、B、C 三个级别是否需要做自净？(FL1)
答：ISPE HVAC 指南认为，自净时间比换气次数更能说明 HVAC 的净化能力，所谓自净时间，通常是指 0.5 微米悬浮粒子下降二个对数单位所需的时间，ISPE HVAC-2009 P253 页对此有计算公式。由于 A 级区换气次数可达 650 次/h，~5 秒钟即使被保护区域的气体更换一次，因此不测自净时间，只测风速；其它级别可以测试。
194. 对于水针联动线洗瓶连续进瓶（利用传送带），灌封连续出瓶应该如何设计？是否必须设置气锁（缓冲间）？如何控制？（FL1-13）
答：可最终灭菌产品与非最终灭菌产品的风险不同，设置也不同。灭菌程序 Fo 大于 8 的产品，属最终灭菌产品，一般可在 C+A实现灌装，并完成密封。由于 C 级对灭菌区保持比较高的压差，从 C 级区往灭菌柜不再设气锁或送风夹道。对非最终灭菌产品而言，也有多种不同的方式处理。通常的做法是在 B+A 灌装，但轧盖则可在 C+A 或 D+A 完成，此时，均有单向流保护；不需要轧盖的安瓿，可在产品出 B 级区至接受区位置设一小的类似单向流的设置，这样的设置有助于隧道灭菌区的稳定运行（B 至 D 压差过大时，影响隧道灭菌器高温的保持），并有利于防止倒瓶。
229. 灭菌柜的装载方式可不可以只做最难穿透的物料最大装载方式？（FL1-66）
答：问题的提法欠妥，如是一个脉动真空灭菌柜，难点可能在软管及过滤器上，不是装载大小和多少的问题，装载少了，空气抽不净，反而影响装载的升温，这通常叫小装量效应（装量小时，对灭菌效果有不良影响）。请参阅 PDA 的第 1 号和 4801 号技术报告。
350. 对于冻干设备，目前全自动进出料系统、大小门设计、大开门设计等等，装备水平相差很大，大开门老式冻干机使用厂家不在少数，对于新版 GMP 如何改造？(QT)
答：大小门设计，如是成型设备应无问题。大开门的冻干机，是很难在设备上改造的。国外有自动进瓶车，不需要人工进瓶，但速度较低；国内可考虑进冻干箱用单向流车的方法，或扩大局部A 级，人员在气流下侧操作，注意用工具操作，避免直接用手操作等。
402. A、B 级区，记录用批记录纸如何做能无菌，是否有必要？(QT)
答：通常不要求灭菌，因为记录纸不会太多，而且可放在气流的下侧方向，它的面积也不会太大，毕竟，它不可能比人有更大的污染风险，也不会超过无菌操作的风险，应抓主要矛盾；当然可采用紫外照射或用可灭菌的纸（类似呼吸袋的材料，这样成本会增加）。
403. 公司设大的计算机系统，它包括空调自控系统、物料管理系统、公司工作评估系统等是否必须验证？(QT)
答：大的计算机系统包括若干模块，均应验证，如 HVAC、物料管理、实验室数据管理等，但公司市场销售及财务等不是 GMP 的范围，这里不加讨论。水系统、HVAC 的通常均可设单独的系统，这样管理可能更加简单。
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看了一整天，还真是收益匪浅！太感谢楼主了！
管理员：不客气，以后还会陆续更新的。感谢您关注盖德思商城，祝您购物愉快！